No filme, Sam Worthington interpreta Perseu, filho de Zeus (Liam Neeson) criado entre os homens, que vê sua família mortal ser consumida por Hades (Ralph Fiennes), o deus do inferno. Sem nada a perder, Perseu reúne um grupo de aliados para desafiar os deuses e seu destino.
Ao seu lado estão a guia espiritual Io (Gemma Arterton), o guerreiro Draco (Mads Mikkelsen) e o rei tornado fera Acrisius (Jason Flemyng), na missão de salvar a Princesa Andromeda (Alexa Davalos) e derrotar Hades. Danny Huston, o Stryker de X-Men Origens: Wolverine, interpreta o deus dos mares, Poseidon.
